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CAS: 36315-01-2,2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的应用与制备研究

频道:产品知识 日期: 浏览:765

2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶是一种重要的有机合成中间体,俗称二甲氧基嘧啶或嘧啶胺,英文名称为2 amino- 4, 6 dimethoxypyrimidine(缩写为ADMP或ADM),分子式为C6H9N3O2,分子量为155.15外观为白色晶体或白色粉末,熔点为94.5~96.5℃溶于甲醇、乙醇、甲苯和丙酮等有机溶剂,对热水有一定的溶解度,酸中成盐。2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶广泛用于合成磺酰脲类除草剂,例如烟嘧磺隆、玉嘧磺隆、苄嘧磺隆及吡嘧磺隆等,其中以烟嘧磺隆除草剂用量最大。国外农药生产企业如拜耳和杜邦等,都从中国采购2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶关键中间体进行后续加工甲;另外考虑到烟嘧磺隆复配制剂化合物麦草畏的扩产,未来市场可能会加大对2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的需求。[1]

应用

除草剂按作用方式可分为光合作用抑制剂、呼吸作用抑制剂、生物合成抑制剂及生长抑制剂等,不同类型的抑制剂有着不同的作用靶标。在各种作用靶标的化学除草剂研究中,以乙酰乳酸合成酶(ALS: Acetolactate Sythase)亦称乙酰羟酸合成酶(AHAS: Acetohydroxyacid Synthase)为作用靶标的除草剂研究是农药化学除草剂中一个最重要的研究领域,也是化学农药中最活跃的研究领域之。该类除草剂与其他类型除草剂相比具有以下突出特点:①选择性强,对作物高度安全;②活性高,杀草谱广,生物活性为传统农药的100~1000倍;③无毒或毒性极低。至今已开发的ALS抑制剂的结构类型已多达十余种,它们基本上都是在随机筛选的过程中发现的,其中最具代表性的是磺酰脲类(SU)、三唑并嘧啶磺酰胺类(TP)、咪唑啉酮类(IM)和嘧啶氧(硫)苯甲酸(PS)等四大类除草剂。其中磺酰脲类的主要品种有20余种,适用于谷类、大豆、水稻、小麦、棉花、玉米等作物田间及草坪的除草,用量在2~120 g/hm2之间;三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂是在磺酰脲类除草剂的基础上,采用生物等排原理成功开发的又一类典型的ALS除草剂。至今该类除草剂的主要品种有近十种,适用于大豆、小麦、玉米、水稻等作物田间的除草,用最在5~44 ghm2之间;咪唑啉酮类化合物是美国氰胺公司于20世纪80年代初期开发的一类具有活性高、杀草谱广特点的除草剂,此类除草剂以杀草谱广而著称,它们既能防除一年生禾本科于阔叶杂草,也能防除多年生杂草。这类除草剂主要适用于大豆、玉米、烟草、小麦、花生等作物田间的除草,用量在35~2000g/hm2之间;嘧啶水杨酸类除草剂的开发是继磺酰脲和稠杂磺酰胺类除草剂之后,主要由日本组合化学公司于上世纪90年代发展起来的又一类超高效除草剂。该类除草剂适用于水稻、小麦、棉花等作物田间的除草,用量在10~70 g/hm2之间。在以上各类ALS抑制剂的众多产品中,其中含活性亚结构4,6-二甲氧基嘧啶的除草剂的研究最为广泛而深入。

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二十世纪七十年代末随着高效品种氯磺隆的发现,接着开发出甲碘隆,随后又开发出甲嘧磺隆、氯嘧磺隆、苯磺隆、阔叶散、苄嘧磺隆等一系列品种。这些品种从结构上看均含有磺酰脲桥结构,且在磺酰脲桥的氮原子上无取代时活性较高,桥链脲端一般为活性亚结构 4,6-二甲氧基嘧啶,磺酰基一端主要为取代苯环、杂环、稠杂环等。在磺酰脲桥上通过在磺酰基端延长一个碳原子、氧原子或氨原子的修饰也获得许多高活性品种。图1-1,除草活性的4,6-二甲氧基嘧啶类衍生物按桥链的不同分为磺酰脲桥、氧桥、硫桥、碳桥、氮桥、杂环桥链以及其它桥链等。因此,2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成长期以来一直受到农药企业及科研人员的广泛关注,对于它的合成工艺进行研究与完善,具有非常重要的意义。[2-3]

制备方法[1]

1、丙二酸酯路线

1.1 丙二酸酯-胍盐路线

硝酸胍(或盐酸胍)与丙二酸二乙酯(或甲酯)经过环化反应得到2-氨基-4.6-二羟基嘧啶,2-氨基-4.6-二羟基嘧啶再与三氯氧磷、三乙胺反应生成2-氨基-4,6-二氯嘧啶,2-氨基-4,6-二氯嘧啶进一步与甲醇钠/甲醇溶液反应得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。丙二酸二乙酯硝酸胍合成路线见下图。

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1.2:丙二酸二乙酯和硝酸胍为原料,经环合,重氮甲烷重氮化,两步法制得2-氨基-4, 6-二甲氧基嘧啶。

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2、丙二腈路线

2.1 丙二腈单氰胺路线

Parikh等以丙二腈和甲醇为原料,甲苯为溶剂,在反应温度为10~15°C条件下,通入干燥氯化氢气体进行反应,反应完毕,氮气氛围下进行过滤,得到1,3二甲基丙二脒二盐酸盐。在反应温度为10~15°C条件下,将1,3-二甲基丙二脒二盐酸盐加入到碳酸氢钠溶液中进行快速中和,然后加入50%单氰胺溶液,缓慢升温至25°C 左右,搅拌反应4~5h,过滤,干燥,制得3-氨基-3-甲氧基-N-氰基2-丙脒,3-氨基-3-甲氧基-N氰基-2-丙脒在以甲苯为溶剂条件下,经受热环化反应得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。丙二腈-单氰胺合成路线:

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2.2 丙二腈硝酸胍路线

凌云等以丙二腈和甲醇为原料,固体四氯化钛为催化剂,乙酸乙酯为溶剂制得中间体1,3-二甲基丙二脒二盐酸盐,1,3-二甲基丙二脒二盐酸盐经过过滤、干燥后,加入甲醇,升温至40~45°C,然后进行保温反应制得六甲氧基丙烷,六甲氧基丙烷进一步与硝酸胍、氯化钴和甲醇钠反应制得2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶,以丙二腈计,总收率约为54.8%。丙二腈硝酸胍合成路线:

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2.3丙二腈-氯氰路线

Fuchs等以丙二腈和甲醇为原料,向该反应体系中通入氯化氢气体,制备1,3二甲氧基丙二脒二盐酸盐,然后经液碱中和,得到1,3-二甲氧基丙二脒湿品,将湿品烘干。将3.5mL压缩的氯氰加入到1,3二甲氧基丙二脒的四氢呋喃溶液中,25°C搅拌,保温2h,过滤,滤饼为1,3-二甲氧基丙二脒单盐酸盐;滤液浓缩,加入乙醚析晶,得到中间体3-氨基3-甲氧基-N腈基2-丙脒,然后经过环合,得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶丙二腈氯氰合成路线:

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3、2氯-4,6二甲氧基嘧啶路线

Kawada等以二氧六环为溶剂,2氯-4,6-二甲氧基嘧啶、苯甲胺和碳酸钾为反应物,回流保温反应4d,过滤,滤液浓缩,硅胶色谱柱层析,得到(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)苯甲胺;将(4,6-二甲氧基嘧啶-2基)苯甲胺加入到甲醇中,以20%氢氧化钯为催化剂,在0. 1MPa进行催化加氢,过滤、蒸馏、柱层析得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。以2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶计,产品收率为85%。2-氯-4,6二甲氧基嘧啶合成路线:

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4、 2,4,6三氯嘧啶路线

Spencer以乙醇为溶剂,吸收氯化铵氢氧化钠制备的氨气,得到氨气的乙醇溶液,然后向该溶液中滴加2,4,6-三氯嘧啶-乙醇溶液,保温产生白色晶体,过滤,并用水打浆搅拌,得到2-氨基4,6-二氯嘧啶和4-氨基2,6二氯嘧啶混合物;在混合物中加入苯进行萃取浓缩,得到2-氨基-4,6-二氯嘧啶,纯度为85%;将2-氨基 -4,6-二氯嘧啶产品加入到甲醇中,滴加甲醇钠进行回流反应,经乙醚萃取、柱层析得到2氨基-4,6-二甲氧基嘧啶:

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5、丙二酰胺-单氰胺路线

张闰扬等以丙二酰胺为原料,通过甲基化试剂硫酸二甲酯在Lewis酸催化条件下进行丙二酰胺的O-甲基化,得到二甲氧基丙二亚胺二甲基硫酸氢盐,然后经碳酸氢钠中和、单氰胺氰化和甲苯溶剂环合制备2氨基-4,6-二甲氧基嘧啶:

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光谱学信息

红外:IR (neat cm-1 ) 3407, 3308, 3181, 1633, 1569, 1444, 1409, 1360, 1210, 1147, 1100, 1043, 1008, 926, 791, 769, 681. [4]

核磁共振(NMR):[4]

1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.46 (s, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 3.83 (s, 6 H).

13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 172.4, 162.5, 79.4, 53.7.

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参考文献

[1] 李静, 左兰兰, 董浩浩. 等. 2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶合成工艺研究[J]. 精细与专用化学品, 2020(12), 28(12): 38-42.

[2] 潘海龙. 2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成[J]. 浙江化工, 2016, 47(5), 13-16.

[3] 李元祥. 新型4,6-二甲氧基密啶类衍生物的合成及除草活性研究[D]. 山东大学, 2007, 1-2.

[4] Cheung, C. W.; Surry, D. S.; Buchwald, S. L. Mild and Highly Selective Palladium-Catalyzed Monoarylation of Ammonia Enabled by the Use of Bulky Biarylphosphine Ligands and Palladacycle Precatalysts. Org. Lett2013, 15, 3734– 737.

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